sod妄想系列[KATU妄想系列]

C9orf72的重復(fù)擴(kuò)增是全世界額顳葉發(fā)呆（FTD）和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的最常見遺傳原因。除了FTD和ALS的典型特征外，這種擴(kuò)增與越來(lái)越多的癥狀相關(guān)，包含精力疾病體現(xiàn)和帕金森氏癥，而且也已在沒有已知神經(jīng)退行性疾病宗族病史的患者中被發(fā)現(xiàn)。跟著可改動(dòng)疾病的醫(yī)治實(shí)驗(yàn)的呈現(xiàn)，與C9orf72相關(guān)疾病的前期辨認(rèn)變得越來(lái)越重要。

在C9orf72擴(kuò)增載體中觀察到的很多臨床異質(zhì)性，無(wú)論是表型，癥狀發(fā)生的年紀(jì)和疾病發(fā)展的速度，都標(biāo)明存在潛在的疾病潤(rùn)飾因子，這些潤(rùn)飾因子可以作為預(yù)后要素以及醫(yī)治干涉的方針。學(xué)習(xí)亨廷頓氏?。℉D），數(shù)種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良等其他神經(jīng)退行性重復(fù)擴(kuò)增疾病的依據(jù)，關(guān)于這種異質(zhì)性的解說主要是在重復(fù)長(zhǎng)度方面尋求的。有關(guān)C9orf72重復(fù)長(zhǎng)度與臨床特征的研討發(fā)生了不共同的成果，但因?yàn)闄z測(cè)和確認(rèn)擴(kuò)增的技能難度而遭到阻止。

2021年1月，荷蘭鹿特丹大學(xué)的John C. Van Swieten團(tuán)隊(duì)在《Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry》宣布了一篇總述，概述了與C9orf72重復(fù)擴(kuò)增相關(guān)的臨床譜，評(píng)論重復(fù)長(zhǎng)度與C9orf72表型有關(guān)的效果和現(xiàn)在用于辨認(rèn)和丈量重復(fù)擴(kuò)增的辦法。

1 C9ORF72重復(fù)擴(kuò)增的基因組學(xué)和病理生理學(xué)特征

C9orf72重復(fù)序列擴(kuò)增坐落非編碼區(qū)域，由擴(kuò)增的GGGGCC重復(fù)序列組成。健康的個(gè)別一般帶著少于30個(gè)重復(fù)序列，而患有C9orf72相關(guān)疾病的個(gè)別一般具有數(shù)百至數(shù)千個(gè)重復(fù)序列。C9orf72蛋白的切當(dāng)功用尚不清楚，但它被以為在自噬和內(nèi)體運(yùn)送中起效果。現(xiàn)已提出了三種或許共存的疾病機(jī)制：（1）因?yàn)閬?lái)自擴(kuò)增等位基因的C9orf72表達(dá)削減導(dǎo)致單倍體機(jī)能缺少;（2）經(jīng)過擴(kuò)增的雙向轉(zhuǎn)錄構(gòu)成包含重復(fù)的RNA病灶;（3）發(fā)生易于集合的二肽重復(fù)序列（ DPR）蛋白經(jīng)過重復(fù)相關(guān)的非ATG翻譯。

這些機(jī)制反過來(lái)又與廣泛的下流細(xì)胞缺點(diǎn)有關(guān)，例如應(yīng)激顆粒的改動(dòng)，蛋白穩(wěn)態(tài)，核質(zhì)和囊泡運(yùn)送，線粒體功用和免疫。僅每種疾病機(jī)制或許缺少以引起神經(jīng)變性，而且提出了一種協(xié)同模型，其間C9orf72功用損失加重了功用取得機(jī)制。為了確認(rèn)可行的醫(yī)治方針，有必要更好地了解其在各個(gè)疾病階段的相對(duì)效果。現(xiàn)在正在研討中的有運(yùn)用遠(yuǎn)景的醫(yī)治戰(zhàn)略包含按捺C9orf72轉(zhuǎn)錄的小分子和基因緘默沉靜東西，與含有重復(fù)序列的RNA結(jié)兼并使其失活的反義寡核苷酸，按捺DPR蛋白堆集并靶向下流細(xì)胞缺點(diǎn)的根據(jù)抗體的辦法。

在病理學(xué)上，與C9orf72相關(guān)的疾病的特征是反響性DNA結(jié)合蛋白43（TDP-43）和含有DPR蛋白的p62陽(yáng)性神經(jīng)元胞漿內(nèi)含物的胞質(zhì)集合體。雖然TDP-43病理學(xué)在神經(jīng)解剖學(xué)上與中樞的受影響區(qū)域相吻合ALS和FTD中的中樞神經(jīng)體系（CNS），DPR蛋白一般沒有。正義和反義C9orf72 RNA病灶廣泛散布于整個(gè)CNS中的受影響擴(kuò)增載體中。

2 C9ORF72重復(fù)擴(kuò)增的流行病學(xué)

在一切FTD或ALS患者中，大約5％–10％以及在兩種疾病中最多30％的患者中發(fā)現(xiàn)C9orf72擴(kuò)增。這些疾病統(tǒng)稱為c9FTD / ALS。不同種族之間的患病率差異很大：碧眼兒的發(fā)病率最高，而亞洲人的發(fā)病率最低，擴(kuò)增率很高，到83歲時(shí)累積百分率為90.9％-99.5％。開端的癥狀一般在50歲左右體現(xiàn)出來(lái)，但發(fā)病年紀(jì)甚至在家庭中也存在很大差異，規(guī)劃從20到90歲。開端的體現(xiàn)和病程也相差很大；癥狀發(fā)生后的生計(jì)時(shí)刻從快速發(fā)展性ALS的2個(gè)月到緩慢發(fā)展性行為變異的FTD（bvFTD）的30年以上不等。

3 C9ORF72重復(fù)擴(kuò)增的臨床體現(xiàn)

3.1認(rèn)知妨礙

3.1.1 額顳發(fā)呆

在宗族性FTD病例（c9FTD）中，有20％–25％的宗族成員和6％–8％的C9orf72擴(kuò)增。57歲發(fā)病的中位年紀(jì)與沒有C9orf72擴(kuò)增的FTD類似（非-c9FTD），但即便沒有伴發(fā)ALS，癥狀發(fā)生后的生計(jì)期也較短（7年比11年）。c9FTD的臨床體現(xiàn)一般是bvFTD，其特征是進(jìn)行性行為和性情改動(dòng)，履行功用嚴(yán)峻缺點(diǎn)和其他認(rèn)知改動(dòng)的相對(duì)較為稀有。多達(dá)30％的c9FTD患者在疾病進(jìn)程中會(huì)一起發(fā)生ALS，但一般不對(duì)c9FTD患者進(jìn)行ALS癥狀的慣例篩查。c9FTD在臨床上不能可靠地與非c9FTD。可是，c9FTD患者或許體現(xiàn)出非典型的體征和癥狀，而且常常不契合當(dāng)時(shí)的FTD確診規(guī)范。

首要，c9FTD中的回想妨礙更常見，而且在晚年受試者中常常體現(xiàn)為癥狀，這或許導(dǎo)致對(duì)阿爾茨海默氏?。ˋD）的誤診。第二，在c9FTD中精力病性癥狀和奇怪，不合理的行為很遍及。第三，一些患者的病程延伸或看似不發(fā)展。第四，c9FTD的萎縮形式改動(dòng)很大，可以包含廣義對(duì)稱皮層萎縮以及丘腦和小腦萎縮（圖1）。

圖1：四個(gè)受影響的C9orf72擴(kuò)增載體的T1加權(quán)MR成像，證明了或許遇到的萎縮形式的多樣性。初度呈現(xiàn)時(shí)進(jìn)行MRI掃描；患者年紀(jì)在55至62歲之間。

（A）輕度全身性皮質(zhì)萎縮；

（B）嚴(yán)峻的全身性皮質(zhì)腦以及小腦萎縮；

（C）主要是左邊額顳萎縮;

（D）中度對(duì)稱頂葉萎縮以及輕度對(duì)稱額顳萎縮。

3.1.2 良性變體FTD

幾種C9orf72擴(kuò)增載體描繪了bvFTD的一種緩慢發(fā)展的變體，在多年的隨訪中具有孤立的神經(jīng)精力癥狀和最小的認(rèn)知退化。此外，最近的薈萃剖析顯現(xiàn)，2％的所謂的患者缺少神經(jīng)印象學(xué)反常和疾病發(fā)展的良性變異性FTD具有C9orf72擴(kuò)增。良性變異性FTD擴(kuò)增的判定標(biāo)明，至少一部分是神經(jīng)退行性疾病，應(yīng)考慮進(jìn)行基因檢測(cè)，尤其是在那些有宗族史的人。

3.1.3 AD和其他發(fā)呆

在幾個(gè)大型行列中，在臨床確診為AD的患者中，只要很小一部分（<1％）發(fā)現(xiàn)了C9orf72擴(kuò)增。這些病例中的大多數(shù)或許是因?yàn)檎`診所造成的，尤其是在患有回想妨礙和非典型神經(jīng)印象學(xué)的晚年患者中，而且沒有反映C9orf72擴(kuò)增與AD之間的因果關(guān)系。因而，具有臨床確診為AD的擴(kuò)增載體的尸檢研討顯現(xiàn)是孤立的FTD病理學(xué)，仍是伴有AD病理的FTD ，雖然需求更多的病理學(xué)研討來(lái)證明這一點(diǎn)。重要的是，隨同的AD病理或許會(huì)調(diào)理臨床表型（即更多的回想刪去特征），然后掩蓋了C9orf72擴(kuò)增的存在。在三個(gè)擴(kuò)增載體中陳述的沒有FTD病理的純AD病理或許反映了不徹底的浸透。從臨床視點(diǎn)來(lái)看，AD的臨床行列中存在C9orf72擴(kuò)增，這杰出標(biāo)明有必要挑選具有陽(yáng)性宗族史的AD患者的FTD基因。

對(duì)大批路易體發(fā)呆癥（DLB）患者的基因篩查未發(fā)現(xiàn)C9orf72擴(kuò)增帶著者，但偶然，帶著者或許體現(xiàn)為DLB模仿物或具有DLB病理。

3.2 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病

20％–30％的宗族性和5％的散發(fā)性ALS患者中發(fā)現(xiàn)C9orf72擴(kuò)增。412 c9ALS的中位發(fā)病年紀(jì)（57歲）與沒有C9orf72擴(kuò)增（非c9ALS）的ALS類似。c9ALS的臨床表型涵蓋了整個(gè)ALS頻譜，一般體現(xiàn)為肌肉無(wú)力，從一個(gè)部分開端，并分散到整個(gè)運(yùn)動(dòng)體系中。在c9ALS的30％–40％中可見以前期吞咽困難和構(gòu)音困難為特征的延髓疾病發(fā)生，好像比非c9ALS更為遍及，而且可以解說某些研討報(bào)導(dǎo)的c9ALS整體生計(jì)期較短。

認(rèn)知妨礙和發(fā)呆（大多數(shù)為bvFTD亞型）在c9ALS中比在非c9ALS中更為常見。因而，與非c9ALS患者比較，c9ALS患者的額葉非運(yùn)動(dòng)區(qū)萎縮程度更大。雖然只要20％的ALS患者契合FTD確診規(guī)范，但別的20％的患者一般在履行功用，交際認(rèn)知或言語(yǔ)方面具有必定程度的妨礙，而10％的患者體現(xiàn)出行為改動(dòng)。專為檢測(cè)ALS中的認(rèn)知和行為癥狀而規(guī)劃的篩查東西，例如愛丁堡認(rèn)知和行為篩查，正在得到越來(lái)越多的運(yùn)用，而且可以改進(jìn)量身定制的患者護(hù)理。

其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，包含進(jìn)行性肌肉萎縮和原發(fā)性側(cè)索硬化癥，在C9orf72擴(kuò)增載體中很稀有。

3.3 精力病體現(xiàn)

與非c9FTD / ALS比較，在與C9orf72相關(guān)的疾病中，精力癥狀的發(fā)生率要高得多。據(jù)報(bào)導(dǎo)，在c9FTD病例中，有20％–60％患有精力病特征，而且在一切感覺辦法上都存在夢(mèng)想和錯(cuò)覺，雖然軀體夢(mèng)想相對(duì)常見。其他精力病學(xué)體現(xiàn)包含心情妨礙，強(qiáng)迫癥和嚴(yán)峻性精力分裂癥。精力病癥狀有時(shí)是開端呈現(xiàn)的癥狀，有時(shí)會(huì)在更典型的FTD或ALS癥狀呈現(xiàn)之前幾年發(fā)生。對(duì)原發(fā)性精力病（例如遲發(fā)性精力分裂癥或遲發(fā)性雙相情感妨礙）的誤診并不稀有，尤其是在（近乎）正常的神經(jīng)印象學(xué)查看。

C9orf72在原發(fā)性精力疾病中的擴(kuò)增很稀有，在一些大型行列研討中患病率低于0.2％。

3.4運(yùn)動(dòng)妨礙

3.4.1 帕金森癥

與非c9FTD / ALS比較，c9FTD / ALS中并發(fā)帕金森病的發(fā)生頻率更高，而且在bvFTD患者中尤為常見，在疾病進(jìn)程中高達(dá)75％的人發(fā)生了不同程度的帕金森氏病。癥狀包含對(duì)稱或不對(duì)稱的運(yùn)動(dòng)緩慢，生硬，跌倒和注視麻木，一般很少或沒有震顫。

開端呈現(xiàn)帕金森氏癥，共濟(jì)失調(diào)或失用癥或許導(dǎo)致誤確診為帕金森氏?。≒D），進(jìn)行性核上性麻木，腎上腺皮質(zhì)綜合征或多體系萎縮。其間一些患者在發(fā)病后幾年內(nèi)缺少典型的FTD或ALS特征。在一些經(jīng)病理證明的研討中，擴(kuò)增載體中的帕金森病與神經(jīng)元丟掉以及基底節(jié)中陳述的TDP-43和p62病理有關(guān)。因而，一些臨床確診的PD陳述在兩項(xiàng)大型的尸檢證明的PD研討（兼并樣本量> 800名患者）中，偶然發(fā)生了（<1％）的擴(kuò)增，僅發(fā)現(xiàn)了一個(gè)既具有典型PD病理又具有C9orf72介導(dǎo)的病理的擴(kuò)增載體。

3.4.2 類HD綜合征

在多達(dá)5％的HD樣（HDL）綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了C9orf72擴(kuò)增，這在臨床上與HD并無(wú)差異，但HTT基因中沒有典型的CAG重復(fù)擴(kuò)增，使其成為HDL-的最常見遺傳原因。沒有依據(jù)標(biāo)明C9orf72與HD之間存在因果關(guān)系，但這些發(fā)現(xiàn)與臨床實(shí)踐相關(guān)，因?yàn)樗鼈儤?biāo)明擴(kuò)增帶著者或許體現(xiàn)出非典型體征，包含舞蹈癥，肌張力妨礙，震顫，生硬，運(yùn)動(dòng)緩慢和肌陣攣。需求神經(jīng)病理學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)相關(guān)腦區(qū)中C9orf72連鎖的病理是否或許是這些反常體現(xiàn)的根底。值得注意的是，最近在少量非c9FTD / ALS患者中發(fā)現(xiàn)了HTT的重復(fù)擴(kuò)增，這支撐了HD和FTD / ALS在表型和病因?qū)W上的堆疊。

3.4.3 其他運(yùn)動(dòng)妨礙

擴(kuò)增帶著者中的其他運(yùn)動(dòng)妨礙包含小腦性共濟(jì)失調(diào)和臨床確診為CreutzfeldtJakob病的病例。這些病例或許代表了對(duì)c9FTD / ALS反常體現(xiàn)的誤診，并進(jìn)一步突顯了臨床譜的多樣性。

4 重復(fù)長(zhǎng)度的臨床意義

4.1正常和病理性重復(fù)長(zhǎng)度

關(guān)于哪個(gè)C9orf72重復(fù)長(zhǎng)度是致病性尚無(wú)清晰共同。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室以為血液中的重復(fù)長(zhǎng)度少于20–30是正常的，而200屢次重復(fù)很或許是致病的。小擴(kuò)增（即最多200次重復(fù)）代表灰色區(qū)域，其間某些帶著者會(huì)呈現(xiàn)癥狀，而其別人則沒有。對(duì)小規(guī)劃擴(kuò)增的解說對(duì)臨床遺傳咨詢提出了嚴(yán)峻應(yīng)戰(zhàn)，而且或許對(duì)受影響的家庭發(fā)生深遠(yuǎn)的影響。

在整個(gè)安排內(nèi)丈量C9orf72重復(fù)長(zhǎng)度，確認(rèn)致病重復(fù)長(zhǎng)度的閾值并確認(rèn)或許與臨床特征的相關(guān)因擴(kuò)增的不安穩(wěn)性而變得非常雜亂，這會(huì)導(dǎo)致同一個(gè)人的整個(gè)安排內(nèi)部和內(nèi)部的重復(fù)長(zhǎng)度不同。此外，血液中擴(kuò)增的巨細(xì)或許無(wú)法精確反映中樞神經(jīng)體系的巨細(xì)，因而應(yīng)慎重解說。

對(duì)同一個(gè)別的血液和腦安排進(jìn)行直接比較，發(fā)現(xiàn)某些受試者的巨細(xì)類似，而有些受試者的巨細(xì)則徹底不同。血液中的體細(xì)胞不安穩(wěn)性也阻止了重復(fù)長(zhǎng)度的可解說性。與患者安排比較，細(xì)胞系一般包含適當(dāng)小的擴(kuò)增。此外，因?yàn)槠涔芽寺⌒再|(zhì)，它們或許顯現(xiàn)出多個(gè)簡(jiǎn)練的條帶，如成纖維細(xì)胞，淋巴母細(xì)胞，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），iPSC衍生的神經(jīng)元所示。

4.2 臨床病理相關(guān)與擴(kuò)增巨細(xì)

雖然現(xiàn)已報(bào)導(dǎo)了臨床特征與擴(kuò)增巨細(xì)之間的明顯相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)并不共同，這在必定程度上可以由安排和研討目標(biāo)之間的本質(zhì)差異來(lái)解說。一些研討發(fā)現(xiàn)了c9FTD和c9ALS之間的擴(kuò)增巨細(xì)差異，但其他研討無(wú)法仿制這些發(fā)現(xiàn)。

在各種安排中的重復(fù)長(zhǎng)度與癥狀發(fā)生的年紀(jì)之間已發(fā)現(xiàn)潛在的相關(guān)。例如，一項(xiàng)研討報(bào)導(dǎo)了額葉皮質(zhì)的重復(fù)長(zhǎng)度與c9FTD發(fā)生的年紀(jì)之間呈正相關(guān)。一起，C9orf72的擴(kuò)增或許會(huì)跟著年紀(jì)的添加而進(jìn)一步擴(kuò)增。樣本收集的年紀(jì)與癥狀發(fā)生的年紀(jì)一般高度相關(guān)，因而不清楚較長(zhǎng)的擴(kuò)增是否會(huì)推遲癥狀發(fā)生或僅反映個(gè)別年紀(jì)的重復(fù)長(zhǎng)度添加。風(fēng)趣的是，與發(fā)病后生計(jì)相相關(guān)標(biāo)明較小的擴(kuò)增或許是有利的。

要仿制這些相關(guān)，有必要進(jìn)行深入研討，并考慮安排，疾病亞組（c9FTD和/或c9ALS），收集年紀(jì)和疾病狀況（受影響或不受影響）之間的差異。這些研討還或許提醒與病理C9orf72介導(dǎo)的特征的相關(guān)，例如C9orf72轉(zhuǎn)錄本的水平，RNA病灶和DPR蛋白。

4.3 預(yù)期

重復(fù)的擴(kuò)增或許會(huì)在接連的代代中延伸，這或許導(dǎo)致發(fā)病年紀(jì)更早和/或更嚴(yán)峻的疾病表型。在許多重復(fù)性擴(kuò)增妨礙中都陳述了這種現(xiàn)象，也稱為預(yù)期現(xiàn)象。

風(fēng)趣的是，在一個(gè)c9FTD系列中描繪了從一代到下一代大約添加1000個(gè)重復(fù)，暗示了預(yù)期。此外，在一部分家庭中，年輕一代的發(fā)病年紀(jì)較早。因?yàn)檫@些研討包含的大多數(shù)爸爸媽媽-子孫對(duì)均未進(jìn)行Southern印跡剖析，因而尚不清楚是否報(bào)導(dǎo)了發(fā)病年紀(jì)的差異?？梢詺w因于擴(kuò)增規(guī)劃的添加?？梢约俣ň哂蠪TD或ALS宗族史的人或許會(huì)早些就醫(yī)。此外，在一般人群和臨床醫(yī)師中對(duì)FTD和ALS的知道不斷提高，以及可取得一致的確診規(guī)范或許會(huì)導(dǎo)致前期確診。此外，這些發(fā)現(xiàn)或許（部分）受挑選和/或回想成見的驅(qū)動(dòng)。

重要的是，最近的兩項(xiàng)研討實(shí)際上供給了與C9orf72相關(guān)疾病的預(yù)期相沖突的依據(jù)。這些研討發(fā)現(xiàn)接連代代的擴(kuò)增巨細(xì)減小，占傳達(dá)的50％以上。應(yīng)當(dāng)指出，兩項(xiàng)研討均根據(jù)血液中的重復(fù)長(zhǎng)度，該長(zhǎng)度或許與大腦中的重復(fù)長(zhǎng)度無(wú)關(guān)。一個(gè)未受影響的父親的事例陳述便是一個(gè)比如，父親的血液中大約有70個(gè)重復(fù)，而他的孩子則有很長(zhǎng)的擴(kuò)增。雖然這或許標(biāo)明下一代的從驟變轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏⌒詳U(kuò)增，父親隨后提醒了大腦的長(zhǎng)期擴(kuò)增，著重確認(rèn)大腦安排擴(kuò)增巨細(xì)的重要性。因而，要澄清預(yù)期是否會(huì)導(dǎo)致與C9orf72相關(guān)的疾病，就需求針對(duì)多代腦安排的大規(guī)劃研討。

5 檢測(cè)和確認(rèn)C9ORF72重復(fù)序列的擴(kuò)增

檢測(cè)重復(fù)擴(kuò)增最常用的辦法包含PCR辦法檢測(cè)C9orf72重復(fù)序列的擴(kuò)增；Southern印跡法檢測(cè)擴(kuò)增的C9orf72重復(fù)序列并確認(rèn)其巨細(xì)；運(yùn)用短讀測(cè)序檢測(cè)C9orf72；運(yùn)用長(zhǎng)時(shí)刻閱覽的測(cè)序來(lái)評(píng)價(jià)巨細(xì)，中止和甲基化形式。

除了重復(fù)長(zhǎng)度外，還發(fā)現(xiàn)了其他幾種潛在的遺傳疾病潤(rùn)飾因子，突顯了各種遺傳要素之間的雜亂相互效果或許會(huì)導(dǎo)致C9orf72重復(fù)序列擴(kuò)增的表型變異。例如，已知的ALS風(fēng)險(xiǎn)要素ATXN2的中心重復(fù)擴(kuò)增在c9ALS中比在c9FTD中更為常見，標(biāo)明它們或許將臨床表型面向ALS，而不是FTD。相同，TMEM106B中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）好像可以特異性地反抗c9FTD，而不是c9ALS，而且C6orf10 / LOC101929163基因座處的兩個(gè)CpG-SNP（即影響DNA甲基化形式的SNP）與癥狀發(fā)生的年紀(jì)有關(guān)。

在其他FTD或ALS相關(guān)基因（包含GRN，MAPT，TBK1，TADBP，SOD1和FUS）中，稀有的病原體驟變共存或許在某些情況下協(xié)同效果以影響疾病的嚴(yán)峻程度和/或表型特征。

6 定論和未來(lái)方向

C9orf72的擴(kuò)增在臨床上具有高度異質(zhì)性，臨床醫(yī)師需求意識(shí)到廣泛的相關(guān)癥狀，以便及時(shí)確診和辦理并挑選患者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。雖然進(jìn)行了廣泛的研討，這種異質(zhì)性的遺傳根底依然知之甚少?？梢匀嬖u(píng)價(jià)擴(kuò)增巨細(xì)及其純度和甲基化水平的新式測(cè)序技能或許提醒出與臨床特征的新相關(guān)。體細(xì)胞鑲嵌的存在使重復(fù)長(zhǎng)度的丈量和解說變得非常雜亂，需求更好地了解重復(fù)不安穩(wěn)性，以說明潛在的基因型與表型的相關(guān)性，并確認(rèn)旨在安穩(wěn)重復(fù)序列擴(kuò)增的醫(yī)治辦法的可行性。

關(guān)于致病性的臨界值缺少共同，這對(duì)臨床遺傳咨詢構(gòu)成了嚴(yán)峻應(yīng)戰(zhàn)。還需求進(jìn)一步的研討來(lái)確認(rèn)中心重復(fù)長(zhǎng)度是否具有任何臨床意義，而這些臨床意義與正常的C9orf72表達(dá)正常相關(guān)，而不是在長(zhǎng)擴(kuò)增患者中看到的下調(diào)。

除了重復(fù)長(zhǎng)度，還發(fā)現(xiàn)了其他幾個(gè)潛在的遺傳決定要素?；蛟S會(huì)一起存在多個(gè)表型潤(rùn)飾符，然后躲藏了與每個(gè)潤(rùn)飾符的清晰相關(guān)。未來(lái)對(duì)各種潤(rùn)飾劑的研討關(guān)于猜測(cè)預(yù)期的病程至關(guān)重要，這反過來(lái)關(guān)于患者辦理和臨床實(shí)驗(yàn)中的患者分層都將是有價(jià)值的。

參考文獻(xiàn)：

van der Ende EL, Jackson JL, White A, Seelaar H, van Blitterswijk M, Van Swieten JC. Unravelling the clinical spectrum and the role of repeat length in C9ORF72 repeat expansions. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2021.

編譯作者：隨藝 (Brainnews創(chuàng)造團(tuán)隊(duì))

校審： 胖兔子可可 (Brainnews編輯部)