抑郁模型[抑郁認(rèn)知模型]

長(zhǎng)期以來(lái)，星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)炎癥一向與CNS系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，并逐漸成為相關(guān)腦病醫(yī)治的靶標(biāo)，但在免疫系統(tǒng)和大腦之間仍有許多懸而未決的問題。

UCLA生理學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)教授Baljit S. Khakh最近提出外周神經(jīng)炎癥后，前額葉皮層（medial prefrontal cortex, PFC）和視覺皮層（visual cortex, VCX）星形膠質(zhì)細(xì)胞和全安排基因表達(dá)改動(dòng)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞反響性表型不僅是區(qū)域依靠的，并且還適于各種年紀(jì)、疾病以及疾病的階段。本研討的發(fā)現(xiàn)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)供給了豐厚的信息來(lái)歷，以擬定和查驗(yàn)有關(guān)神經(jīng)炎癥對(duì)腦功用影響的詳細(xì)假定。

本研討經(jīng)過(guò)構(gòu)建了外周細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥模型（neuroinflammation model, NIM），探究了星形膠質(zhì)細(xì)胞在特定行為階段的分子和功用概略。

LPS誘導(dǎo)的外周神經(jīng)炎癥促進(jìn)小鼠的前額葉皮層（medial prefrontal cortex, PFC）和視覺皮層（visual cortex, VCX）星形膠質(zhì)細(xì)胞和全安排基因表達(dá)的改動(dòng)，它會(huì)誘導(dǎo)與抑郁癥相關(guān)行為的產(chǎn)生，包含快感缺少（圖1）。

圖1.LPS誘導(dǎo)的快感缺少、疾病行為和全體炎癥反響

為了更好地了解神經(jīng)炎癥在疾?。ǖ?天）、快感缺少（第2天）和康復(fù)（第14天）階段怎么影響星形膠質(zhì)細(xì)胞，研討對(duì)兩個(gè)皮層區(qū)域進(jìn)行了星形膠質(zhì)細(xì)胞RNA測(cè)序，剖析標(biāo)明PFC與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的快感缺失和認(rèn)知才能下降有關(guān)，VCX參加不同的視覺回路和行為。

與NIM表型的嚴(yán)峻程度平行，PFC和VCX中差異表達(dá)基因（differentially expressed genes, DEGs）的數(shù)量在第1天最高，其次是第2天，而第14天未發(fā)現(xiàn)DEGs，標(biāo)明晰與急性神經(jīng)炎癥相關(guān)的星形細(xì)胞轉(zhuǎn)錄改動(dòng)或許是徹底可逆的現(xiàn)象（圖2）。

圖2. 從INPUT RNA測(cè)序評(píng)價(jià)神經(jīng)炎癥期間PFC細(xì)胞特異性反響

研討評(píng)價(jià)了神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的行為改動(dòng)和星形細(xì)胞特異性基因表達(dá)改動(dòng)在快感缺少最嚴(yán)峻時(shí)到達(dá)峰值，然后逆轉(zhuǎn)到正常。值得注意的是，PFC和VCX星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組在神經(jīng)炎癥進(jìn)程中都產(chǎn)生了改動(dòng)，但其區(qū)域特異性的分子特性在反響性改動(dòng)中根本堅(jiān)持。

風(fēng)趣的是，不同區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)同一影響的反響不同，或許與CNS區(qū)域?qū)μ囟膊〉膮^(qū)域易理性有關(guān)，值得進(jìn)一步的機(jī)制研討（圖2）。

研討經(jīng)過(guò)基因通路剖析標(biāo)明NIM PFC星形膠質(zhì)細(xì)胞多種細(xì)胞信號(hào)通路的產(chǎn)生顯著改動(dòng)，包含細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的改動(dòng)，這或許是神經(jīng)炎癥的中樞效應(yīng)的根底。

此外，小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也表現(xiàn)出顯著的免疫信號(hào)激活，是NIM的首要應(yīng)對(duì)者。經(jīng)過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞相互作用剖析發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)配體-受體對(duì)，或許從內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)到小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。

因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞是血管神經(jīng)單元中血液和大腦之間的第一道屏障，研討數(shù)據(jù)標(biāo)明，這些細(xì)胞或許經(jīng)過(guò)直接向星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)外周炎癥信號(hào)到大腦。

圖3. 神經(jīng)炎癥進(jìn)程中PFC錐體神經(jīng)元的神經(jīng)元和突觸特性

研討還比較了急性外周神經(jīng)炎癥后PFC星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄改動(dòng)與緩慢人類AD和小鼠AD模型中PFC星形膠質(zhì)細(xì)胞的改動(dòng)。盡管數(shù)據(jù)集之間的堆疊并不多，但NIM、AD和其他疾病數(shù)據(jù)集之間存在一些一起的改動(dòng)，如膽固醇代謝、細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)、縫隙連接、K+和Ca2+運(yùn)送、突觸可塑性以及向其他細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組炎癥譜的添加和神經(jīng)元支撐功用的削減被發(fā)現(xiàn)是常見的表型。這些發(fā)現(xiàn)有助于了解與神經(jīng)炎癥相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞改動(dòng)怎么影響周圍細(xì)胞，從而影響疾病進(jìn)程。

此外，在NIM中，盡管星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)了一組與星形膠質(zhì)細(xì)胞反響性相關(guān)的基因，但這些改動(dòng)并未對(duì)神經(jīng)元健康或存活產(chǎn)生可檢測(cè)到的有害影響，標(biāo)明星形膠質(zhì)細(xì)胞反響性或許與根本神經(jīng)穩(wěn)態(tài)功用的保持有關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明星形膠質(zhì)細(xì)胞在CNS先天免疫反響中發(fā)揮核心作用，有助于了解與神經(jīng)炎癥相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞改動(dòng)怎么影響周圍細(xì)胞，從而影響疾病進(jìn)程。

神經(jīng)炎癥對(duì)AD等疾病病理生理學(xué)的切當(dāng)奉獻(xiàn)還需要進(jìn)一步研討，盡管或許會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，但這是否與疾病的表型具有因果關(guān)系仍有待徹底說(shuō)明。

參考文獻(xiàn)

Diaz-Castro B, Bernstein AM, Coppola G, Sofroniew MV, Khakh BS. Molecular and functional properties of cortical astrocytes during peripherally induced neuroinflammation. Cell Rep. 2021;36(6):109508. doi:10.1016/j.celrep.2021.109508

編譯作者：Роза（brainnews創(chuàng)造團(tuán)隊(duì)）

校審：VAN（brainnews編輯部）